После пандемии SARS-CoV-2 почти наверняка останется среди людей. Но десятки экспертов в России и за рубежом обнадеживают: коронавирус постепенно усмирится, и COVID-19 станет чем-то вроде обычной простуды. Такое действительно возможно. Только может выйти и наоборот, а направление эволюции SARS-CoV-2 способны нечаянно изменить мы
Паразиты и здравый смысл
Вирусы не хотят убивать. Иногда им вообще не нужно вредить своим хозяевам. Вот цитомегаловирус: 83% людей на планете либо им заражены, либо когда-то перенесли инфекцию, но Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не устраивает из-за этого еженедельные брифинги. Хотя совсем уж безобидным его не назовешь, цитомегаловирус почти никогда не вызывает болезнь, а убивает еще реже.
Другие вирусы и вовсе ухитрились встроиться в ДНК наших предков: до 8% человеческого генома появилось после древних инфекций. Мы плохо понимаем, какую роль в человеческом организме играет вирусный код. Тем временем этот код копируется с каждым делением клеток и наследуется от поколения к поколению. Воспроизводство и передача — вот что нужно вирусам, этим молекулярным машинам, а не муки и гибель хозяев.
Из-за этого кажется парадоксальным, что вирусы и другие паразиты все-таки вызывают смертельные болезни. Покойники если кого-то и заражают, то обычно не так проворно, как живые и здоровые. На рубеже XIX–XX веков об этом задумался молодой американский биолог Теобальд Смит. Рассуждая о бактериях (про вирусы в те времена только догадывались), в 1904 году он сформулировал закон снижающейся вирулентности: естественный отбор не благоволит чересчур патогенным микробам — паразиты, адаптируясь, делаются почти или полностью безвредными.
Для своего времени гипотеза Смита была новаторской, а в последующие 70 лет стала общим местом. Если судить по оптимистичным прогнозам насчет SARS-CoV-2, то эта догадка не устарела до сих пор. "[Но] главная характеристика, которая направляет эволюцию вирусов, не патогенность, а репродуктивное число R. Это число может увеличиться, даже когда патогенность высока", — объясняет в письме ТАСС эпидемиолог Рой Андерсон из Имперского колледжа Лондона.
Еще недавно число R занимало в основном демографов и эпидемиологов, но из-за COVID-19 его обсуждают на каждом углу. Оно показывает, сколько человек в среднем заражает каждый инфицированный. Например, если десятеро передали вирус 57 другим, то R=5,7. Обычно говорят, что при R меньше единицы пандемия затухает, а когда это число больше одного, наоборот, дело плохо.
У показателя R есть разновидность — R0: сколько новых случаев болезни в среднем возникает из-за каждого инфицированного, если не вводить карантины, не лечить и вообще никак не мешать распространению вируса и если заразиться может кто угодно (для SARS-CoV-2 значение R0 оценивают примерно в 2,5). "Варианты с большим R0 будут доминировать и вытеснят всех конкурентов", — объясняет в письме ТАСС профессор кафедр микробиологии и математики Университета Теннесси Виталий Ганусов.
В 1982 году Рой Андерсон и его коллега Роберт Мэй опубликовали ставшую классикой статью с уравнением, связывающим паразита, хозяина и условия, в которых они находятся: R0 = βN/(α + b + v). Выглядит мудрено, но смысл довольно простой: успех паразита зависит от частоты передачи и наличия тех, кого можно заразить (βN), а их со временем все меньше, ведь хозяева выздоравливают и приобретают иммунитет (v), умирают из-за болезни (α) или по другим причинам (b).
Если в уравнение Андерсона и Мэя подставить α=0 (никто не умирает от болезни), при прочих равных R0 будет наибольшим. Это соответствует прогнозу Теобальда Смита. Но есть загвоздка. "Селекции вируса собственно на вирулентность быть не может. Это не та характеристика, которая сама по себе повышает приспособленность", — объясняет по телефону эволюционный биолог Евгений Кунин, руководитель исследовательской группы в американском Национальном центре биотехнологической информации.
Когда высокая вирулентность мешает вирусу распространяться, ему остается либо "смягчиться", либо исчезнуть. Но иногда вирусу бывает полезно быть вредным. Самым известным примером этого служит кровавый эксперимент в лаборатории размером с континент.
Бедные кролики
До европейцев в Австралии не было кроликов. Их завезли в конце XVIII века и первое время разводили в клетках, пока в 1859 году английский поселенец Томас Остин не выпустил 13 диких зверьков на южном побережье материка. Кроликам там жилось привольно: корма навалом, хищники особо не докучают. Уже к 1866 году охотники добыли поблизости от владений Остина 14 тыс. тушек, а за 50 лет кролики обосновались на двух третях материка.
Нам они кажутся милыми, но вообще-то кролики — вредители. В Австралии они сжирали ростки и обдирали кору, конкурировали за пищу и укрытия с другими животными, из-за них стала выветриваться почва, расплодились лисы, одичавшие собаки и кошки, которые истребили несколько местных видов.
Что только не пробовали австралийцы, чтобы избавиться от напасти. За убитых зверьков объявили награду, их норы разоряли, по всей стране строили заборы (самый длинный растянулся на 3256 км, что примерно равно расстоянию от Москвы до Новосибирска). Несмотря на это, к концу 1940-х наплодилось 600 млн кроликов — 75 голов на каждого жителя страны. Тогда с ними решили расправиться с помощью биологического оружия.
В 1950 году кроликов заразили вирусом миксомы из Бразилии. У американских видов он вызывает легкую болезнь, но для животных родом из Европы, прежде с ним не сталкивавшихся, паразит стал настоящим проклятием. Вирус передается через укусы насекомых, как малярия или чума, из-за него появляются припухлости, которые через несколько дней вскрываются, напоминая сибирскую язву, а смертность сначала превышала 99%, как от бешенства. Результат превзошел ожидания: мор косил кроликов на глазах.
Но погибли не все, а уже через два-три года смертность пошла на убыль, будто бы подтверждая закон снижающейся вирулентности Теобальда Смита. Для проверки ученые выделили вирус из больных животных и заразили лабораторных кроликов, у которых точно не было иммунитета. Оказалось, что вирус разделился на несколько штаммов. Самый опасный по-прежнему убивал почти всех зверьков, самый "смирный" — менее 50%. Но в природе оба встречались редко, а чаще всего у диких кроликов находили штамм со смертностью 70–95%.
Похоже, наиболее опасная разновидность вируса миксомы убивала животных слишком быстро, поэтому насекомые реже их кусали и реже заражали их сородичей. А от слабого штамма в шкуре зверьков было слишком мало вирусных частиц, его побеждала иммунная система — и то и другое тоже мешало передаче вируса. Успешнее всего был ослабленный, но все равно чудовищный вариант. Такой же прогноз в начале 1980-х дала математическая модель Андерсона и Мэя, что прибавило веса их теории.
Бедные кролики стали хрестоматийным примером эволюции вирулентности: их упоминают чуть ли не в каждой научной статье на эту тему. В 2017 году австралийские ученые решили проверить, что случилось с вирусом миксомы дальше. Для этого они заразили лабораторных зверьков штаммами, добытыми в природе в 1950-х и 1990-х. К их удивлению, изменился не только вирус, но и болезнь, которую он вызывает.
Когда патоген только появился в Австралии, у кроликов открывались язвы на коже. Со штаммами 1990-х годов такого почти не было, зато изможденных животных вместе с вирусом атаковали бактерии. При этом у кроликов не начиналось воспаление и не поднималась температура, а анализы показывали, что у них почти нет лимфоцитов и нейтрофилов — защитных клеток крови. Эволюционировавший вирус сильно бил по иммунной системе, а самый свирепый штамм оказался даже опаснее выпущенного в 1950 году. Правда, дикие кролики более-менее к нему адаптировались и болели не так тяжело, как лабораторные.
Видимо, таким вирус миксомы сделали сами животные. Мор пережили устойчивые к вирусу кролики, и с каждым поколением их было все больше. Потомки тех кроликов заняли континент. Старым штаммам справиться с ними было не по силам — остались те разновидности вируса, которым было чем ответить. Сначала паразит направил эволюцию хозяина, а потом эволюция хозяина направила эволюцию паразита. Предсказание Теобальда Смита сбылось с точностью до наоборот.
Изменчивые люди
Из-за паразитов эволюционируют и люди. В Африке часто встречается серповидноклеточная анемия — тяжелая, иногда смертельная наследственная болезнь. Из-за мутации красные кровяные тельца получаются неправильной формы и плохо переносят кислород. Но также это осложняет жизнь плазмодию, микроскопическому существу, которое вызывает малярию. Серповидноклеточная анемия частично защищает от инфекции, а потому естественный отбор сохраняет ее среди африканцев.
Эволюционируем ли мы из-за SARS-CoV-2, покажет время. Но для коронавируса мы уже меняемся. Иммунная система миллионов заразившихся познакомилась с SARS-CoV-2, а значит, при следующей встрече ответит на инфекцию иначе. По идее одним вариантам вируса это полезно, другим — наоборот. Еще больше усилят давление естественного отбора вакцины.
Если бы и выздоровление, и прививки полностью защищали от повторного заражения, то в выигрышном положении оказались бы штаммы, которые медленнее распространяются, а для этого вынуждены щадить хозяина. Более агрессивные разновидности просто вскоре зашли бы в тупик. Про иммунитет к SARS-CoV-2 пока мало что можно сказать наверняка, но, похоже, он несовершенен.
Об иммунитете судят по антителам — белкам, вырабатываемым в ответ на инфекцию. Прикрепляясь к вирусным частицам, антитела либо их обезвреживают, либо метят для клеток иммунной системы, чтобы те разделались с чужаками. Этим белкам придают настолько большое значение, что весной политики предлагали выдавать "иммунологические паспорта" по результатам анализа крови: на обладателей справки не распространялись бы ограничения (по иронии слово "иммунитет" появилось в Древнем Риме как юридический, а не медицинский термин). Но вскоре оказалось, что всего за пару месяцев уровень антител сильно падает.
Антитела не единственное орудие иммунной системы — просто их легко обнаружить, а снижение их концентрации — обычное дело с другими инфекциями. "Весьма вероятно, что также существует клеточный иммунитет. Например, в случае с папилломавирусами человека, с которыми я сейчас работаю, вы можете быть защищены, даже если концентрация антител ниже порога чувствительности [теста]", — рассказывает в письме ТАСС эволюционный эколог, руководитель исследовательской группы в Университете Монпелье Самюэль Ализон.
В пользу этой гипотезы говорит маленькое исследование ученых из Каролинского института в Швеции. Они взяли 200 образцов крови — людей с Т-лимфоцитами, уничтожающими инфицированные коронавирусом клетки, оказалось вдвое больше тех, у кого есть антитела. Правда, пока неясно, сколько таких лимфоцитов, как и антител, нужно для надежной защиты от повторного заражения и почему у одних уровни выше, а у других ниже.
Перенесенная инфекция или вакцина, наоборот, способны подыграть вирусу. "В литературе часто обсуждается ADE — antibody-dependent enhancement: это когда антитела от предыдущей инфекции увеличивают риск более тяжелой болезни во второй раз. Это считается основным механизмом болезни денге, и непонятно, насколько это правда для COVID-19", — пишет Виталий Ганусов.
Возможно, иммунитет к новому коронавирусу окажется временным и частичным: не спасет от повторного заражения, но защитит от осложнений. Из-за этого эволюция SARS-CoV-2 может повернуть. Виталий Ганусов снова вспоминает малярию: "Взрослые, у которых есть иммунитет, потому что они выжили, переносят инфекцию достаточно спокойно. Вот и приходится малярийному паразиту поддерживать большую вирулентность, чтобы можно было размножаться в иммунных взрослых, что приводит к высокой смертности у детей, у которых иммунитета к малярии нет (кроме грудных). Но будет ли так с коронавирусом, неизвестно. Например, ничего такого не произошло с сезонным гриппом".
"Вообще-то мы не знаем"
Иммунитет к SARS-CoV-2 остается загадкой, но об одной особенности можно говорить чуть более уверенно. "В отличие от миксомы или даже ВИЧ, смерть хозяина мало влияет на передачу вируса. По нашим подсчетам, большинство [новых] заражений происходит спустя 2–11 дней после того, как человек инфицировался, а госпитализируют во Франции через 10–18 дней. Это значит, что у менее вирулентных штаммов не обязательно есть преимущество, по крайней мере, в плане передачи", — объясняет Самюэль Ализон (Виталий Ганусов считает сравнение с ВИЧ неправильным, ведь этот вирус тоже убивает сравнительно поздно).
"А можно представить другой сценарий, — рассуждает Евгений Кунин. — При высокой вирулентности сокращается инкубационный период, нужно меньшее количество вируса, чтобы убить хозяина или вызвать тяжелые симптомы. В результате человек выделяет меньше вируса. Такое тоже может быть, это надо изучать".
Симптомы COVID-19 появляются в среднем через пять дней. Выходит, люди заражают друг друга еще до того, как почувствуют неладное. По некоторым оценкам, примерно половина новых случаев болезни появляется именно так, а еще около 10% — от тех, у кого симптомы вообще не возникают. Обсуждая эти расчеты, биологи из Канады, США и Франции предполагают, что естественный отбор оставит еще меньше полностью бессимптомных инфекций, потому что их вклад слишком мал, а у остальных признаки COVID-19 будут появляться позже, ведь так люди дольше останутся заразными.
Виталий Ганусов не соглашается с первым прогнозом: "Однобокий взгляд. Мы не знаем, почему происходят бессимптомные инфекции. Я думаю, что это больше связано с хозяином, а поэтому эволюция вируса тут может быть ни при чем. Возможно, всегда будет часть бессимптомных хозяев".
На удлинение предсимптомной стадии также может повлиять социальное дистанцирование. Из-за введенных ограничений и осторожности людей вирусу приходится дольше ждать подходящий момент, чтобы на кого-нибудь перекинуться. Штаммы, которые позже дают о себе знать, оказываются в выигрыше. Вдобавок социальное дистанцирование увеличивает вероятность того, что эта или другая полезная для вируса черта сохранятся: "сглаживая кривую" пандемии, мы выигрываем время и для себя, и для эволюции.
Но пока все это только предположения. Чтобы вирус вел себя иначе, он должен мутировать. Еще в начале марта китайские ученые заявили, что существует два штамма SARS-CoV-2, более и менее агрессивных. К тому времени среди людей действительно циркулировали разные варианты вируса, но сравнение было поспешным: просто один встречался чаще другого, но это можно объяснить случайностью.
"Трудность заключается в том, что мутации постоянно накапливаются в геноме вируса, но не производят никакого эффекта (их считают нейтральными). Показать, что мутация влияет на распространение, тяжело. Несколько исследовательских групп говорили, что одна такая мутация, D614G, адаптивна и упрощает распространение вируса. Но эта мутация появилась рано, поэтому трудно судить, в адаптации дело или в том, что в Европе эпидемия началась стремительнее, чем в Китае. Ученые спорят, можно ли вообще судить об адаптациях к сегодняшнему дню", — объясняет Самюэль Ализон.
"Об эволюции вирулентности инфекций надо рассуждать очень аккуратно, — продолжает Виталий Ганусов. — Мы должны четко сказать, что вообще-то этого не знаем. Есть факторы, которые могут привести к селекции более вирулентных вариантов, есть другие факторы, которые могут снизить вирулентность, но у нас практически нет данных, чтобы это проверить".
Если более опасный вариант SARS-CoV-2 все-таки появится, то можно будет направлять ресурсы туда, где распространяется он, а не другие штаммы и где ему распространяться проще всего. Зная, какой штамм циркулирует, можно ослаблять или ужесточать ограничения. Возможно, даже лечение будет отличаться в зависимости от того, чем заражен пациент.
Хорошая новость — у нас есть подходящие инструменты. "Мы можем отслеживать генотип вируса, мутации, фиксирующиеся здесь, а не там, антитела. Все это делается неоптимальным образом, но в довольно серьезных масштабах, — говорит Евгений Кунин. — Это первая серьезная пандемия во времена современных технологий". Поэтому что бы ни случилось с SARS-CoV-2, мы это заметим и сможем что-нибудь предпринять.
Марат Кузаев